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研究進展
生物物理所機械力敏感通道的機械耦合機制研究取得新成果

    時間:2015-08-17 字體大小[]

      8月10日,《美國國家科學院院刊》(PNAS)在線發表了中國科學院生物物理研究所柳振峰課題組關于機械力敏感通道MscL機械耦合機制的研究成果。

      機械力感應現象在動植物和微生物中普遍存在。機械力信號的感應過程是由細胞膜上的機械力敏感通道來介導的。高通量機械力敏感通道 (Mechanosensitive Channel of Large Conductance, MscL)是微生物感應細胞膜張力的一類通道膜蛋白,幫助細胞穩定其內外的滲透壓平衡,對細菌等微生物適應多變的環境起重要的作用。近年來的研究發現,MscL可以為抗生素藥物提供進入細菌細胞的通道,被認為是抗生素藥物的作用靶點,并可被改造為光控納米閥門用于釋放脂質體包裹的藥物分子,具有潛在的應用價值。在基礎研究方面,MscL被認為是研究機械力信號跨膜傳遞的理想模式分子,其在感應膜張力過程中的構象變化原理還有待于通過結構生物學方法來闡明。

      柳振峰課題組首次解析了來自同一物種的分別處于關閉態和擴展態兩種截然不同構象狀態的產甲烷古菌Methanosarcina acetivorans MscL(MaMscL)的晶體結構。通過深入分析這兩個結構的差異,研究人員發現了MscL構象變化的規律,并進一步用幾何學分析方法模擬出該通道在兩種狀態之間轉換的構象變化原理。研究發現,MscL在擴展過程中其跨膜螺旋發生大幅度的傾斜,運動模式類似于光圈開放的過程,而跨膜螺旋與N-末端螺旋之間的動態變化則類似于雨傘打開的過程。在該通道擴展過程中,其各個部件緊密耦聯,互相聯動,以實現在不同亞基間同步發生構象變化的效果。在膜蛋白結晶方法探索方面,通過廣泛尋找不同類型多聚態水溶性蛋白與不同物種來源MscL同源蛋白之間的組合,課題組發現了一種五聚態核黃素合成酶MjRS在和MaMscL融合后能夠促進其結晶,并且融合蛋白在不同去污劑條件下能夠被捕捉到兩種不同的構象狀態。該方法不僅解決了MscL難以形成有序三維晶體的問題,還將為研究其他具有重要功能的多聚體真核通道膜蛋白的不同構象態結構提供具有啟示性的解決方案。

      該項研究得到了科技部973計劃、中科院戰略性先導科技專項的資助以及中科院135計劃項目和“優秀博士學位論文獲得者科研啟動專項資金”的經費支持。課題負責人和論文通訊作者柳振峰為中組部“青年千人計劃”的首批入選者,在該計劃的支持下組織和開展研究。論文第一作者李婕(博士研究生)負責實施論文中涉及分子生物學、生物化學和結晶、數據收集、結構解析和分析總結等一系列的工作。郭建立博士和歐曉敏,以及浙江大學醫學院教授李月舟和章明鋒參與了該項研究中涉及單通道電生理數據的記錄和分析工作。晶體衍射數據收集于上海光源BL17U線站和光子工廠BL17A線站,生物物理所孫堅原課題組為本項研究提供了單通道電生理研究設備的支持。

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